Objective: Many studies indicate a genetic predisposition to bipolar disorder (BD) and suggest that a number of abnormal genes are involved in its development. In this study, we used DNA microarray technology to analyze gene-expression profiles in the postmortem frontal cortex of subjects with BD.
Methods: Microarray hybridization was performed using human 19K microarray with universal human reference RNA in each hybridization. The reference cDNA was labelled with Cy3 and experimental cDNA, with Cy5. Glass array slides were cohybridized with equal amounts of mixed reference and experimental cDNA. Selected gene targets were further verified using real-time polymerase chain reaction (PCR).
Results: We found that 831 genes were differentially expressed in subjects with BD, including a number of genes in the mitochondrial electron transport chain (ETC), phosphatidylinositol-signalling system and glycolysis/ gluconeogenesis. Eight genes coding for the components of the mitochondrial ETC were identified along with 15 others related to mitochondrial function. Downregulation of NADH-ubiquinone oxidoreductase 20-kd subunit (ETC complex I), cytochrome c oxidase polypeptide Vic (ETC complex IV) and ATP synthase lipid-binding protein (ETC complex V) were further verified by real-time PCR. We also found that the expression of the NADH-ubiquinone oxidoreductase 20-kd subunit was increased in subjects with BD who were receiving mood-stabilizing treatment with lithium at the time of death, when compared with subjects with BD who were not being treated with lithium.
Conclusions: Because the mitochondrial ETC is a major source for the generation of reactive oxygen species, these findings suggest that oxidative damage may play an important role in the pathophysiology of BD and that neuroprotection against this damage may be involved in the effect of lithium treatment.
Objectif: Beaucoup d'études indiquent qu'il existe une prédisposition génétique au trouble bipolaire (TB) et que certains gènes anormaux interviennent dans son apparition. Au cours de cette étude, nous avons utilisé la technologie des puces à ADN pour analyser les profils d'expression génique dans le cortex frontal postmortem de sujets atteints de TB.
Méthodes: On a procédé à une hybridation sur puces en utilisant le microdépôt humain 19K et de l'ARN de référence humain universel dans chaque hybridation. On a marqué l'ADNc de référence au Cy3 et l'ADNc expérimental au Cy5. On a soumis des jeux d'échantillons sur lames de verre à une cohybridation avec des quantités égales d'ADNc de référence et expérimental mixte. On a vérifié une autre fois les cibles géniques sélectionnées en utilisant la réaction en chaîne de la polymérase (RCP) en temps réel.
Résultats: Nous avons déterminé que 831 gènes s'exprimaient de façon différentielle chez les sujets atteints de TB, y compris un certain nombre de gènes de la chaîne de transport des électrons dans les mitochondries (CTE), du système de signalisation au phosphatidylinositol et de la glycolyse–gluconéogénèse. On a identifié huit gènes codant dans les composantes de la CTE des mitochondries, ainsi que 15 autres intervenant dans le fonctionnement des mitochondries. On a aussi vérifié par la réaction PCR en temps réel la régulation à la baisse de la sous-unité 20-kd de la NADH-ubiquinone oxydoréductase (complexe I de la CTE), du polypeptide Vic (complexe IV de la CTE) de la cytochrome c oxydase et de la protéine fixatrice de lipides de l'ATP synthase (complexe V de la CTE). Nous avons aussi constaté que l'expression de la sous-unité 20-kd de la NADH-ubiquinone oxydoréductase avait augmenté chez les sujets atteints de TB qui suivaient un traitement thymorégulateur au lithium au moment du décès comparativement aux sujets qui avaient une TB et n'étaient pas traités au lithium.
Conclusions: Comme la CTE mitochondriale est une source importante pour la génération des espèces qui réagissent à l'oxygène, ces constatations indiquent que le dommage oxydant peut jouer un rôle important dans la pathophysiologie de la TB et que l'effet du traitement au lithium peut comporter une neuroprotection contre ce dommage.