Background: Mucopolysaccharidosis type IVA (MPS IVA) is an autosomal recessive disease caused by the deficiency of the lysosomal enzyme N-acetylgalactosamine-6-sulfate sulfatase (GALNS). The purpose of this study was to analyze the GALNS mutations and the haplotypes associated.
Methods: Mutation screening of the GALNS gene was performed by direct sequence analysis using DNA samples from 15 unrelated Tunisian MPS IVA patients. We also analyzed the haplotypes associated with the novel mutation and with the other reported GALNS mutations.
Results: We have identified an unreported missense mutation p.D288G (c.863A > G) in one patient, the most frequently c.120 + 1G > A (IVS1 + 1G > A) mutation in eleven MPS IVA patients and three previously reported mutations p.G66R, p.A85T and p.R386C on the other MPS IVA patients. All the studied patients were homozygous for these identified mutations. Bioinformatics analysis predicted the novel mutation as being probably pathogenic. These findings with the unobserved p.D288G mutation in controls subjects, suggested that it is a disease-causing mutation, which was correlated with the severe phenotype observed in the patients. We have found that the two GALNS unreported and reported mutations, respectively p.D288G and p.R386C, were associated with a common and specific haplotype.
Conclusion: Our results were in agreement with previous reports from Tunisia, suggesting, on one hand the genotype/phenotype correlations in MPS IVA patients and the other hand the haplotype analyses were useful for determination of mutation origin in Tunisian population.
Résumé: La mucopolysccharidose de type IV A (MPS IVA) est une maladie autosomique récessive due à la déficience de l’enzyme lysosomale N-acétylgalactosamine-6-sulfate sulfatase (GALNS). Le but de cette étude est d’analyser les mutations du gène GALNS et les haplotypes associés.
Méthodes: Le dépistage des mutations dans le gène GALNS a été réalisé par l’analyse directe des séquences en utilisant des échantillons d’ADN issus de 15 patients non apparentés atteints de la MPS IVA. Par ailleurs, nous avons analysé les haplotypes associés, d’une part à la mutation nouvelle, et d’autre part, aux autres mutations déjà rapportées.
Résultats: Nous avons identifié une nouvelle mutation faux-sens p.D288G (c.863A > G) chez un patient, la mutation la plus fréquente c.120 + 1G > A chez onze patients et trois mutations déjà rapportées : p.G66R, p.A85T et p.R386C chez trois patients. Tous les patients étudiés sont homozygotes pour ces mutations identifiées. Les analyses bioinformatiques prédisent que la mutation, p.D288G, décrite pour la première fois pourrait être pathogénique. L’absence de cette nouvelle mutation chez la population témoin suggère que la mutation p.D288G, corrélée au phénotype sévère chez le patient étudié, est responsable de la maladie. Par ailleurs, nous avons constaté que les deux mutations du gène GALNS, nouvelle et déjà rapportée, respectivement, p.D288G et p.R386C sont associées à un haplotype commun et spécifique.
Conclusion: Nos résultats sont en accord avec les rapports précédents de la Tunisie, ce qui suggère, d’une part les corrélations génotype/phénotype chez les patients MPS IVA et d’autre part l’analyse des haplotypes ont été utiles pour la détermination de l’origine de la mutation dans la population tunisienne.
Keywords: Bioinformatics analysis; Haplotypes; Mucopolysaccharidosis type IVA; Mutation screening; N-acetylgalactosamine-6-sulfatase.