The aim of this study was to disentangle mechanisms of epileptogenesis in monogenic epilepsies in children. We reviewed paediatric monogenic epilepsies excluding brain malformation or an inborn error of metabolism, but including the gene function whether there is loss-of-function or gain-of-function, age at gene expression when available, and associated epilepsy syndrome. Genes for which at least five patients with similar epilepsy phenotype had been reported were selected. Three mechanisms are shared by most monogenic epilepsies: (1) excess of N-methyl-d-aspartate (NMDA) transmission activation (NMDA-pathies); (2) abnormal gamma-aminobutyric acid (GABA) transmission with reduced inhibition (phasic GABA-pathies); and (3) tonic activation of extrasynaptic GABAA receptors by extracellular GABA (tonic GABA-pathies). NMDA-pathies comprise early epileptic encephalopathy with suppression-burst, neonatal/infantile benign seizures, West and Lennox-Gastaut syndromes, and encephalopathy with continuous spike waves in slow sleep, thus brief seizures with major interictal spiking. Phasic GABA-pathies comprise mostly generalized epilepsy with febrile seizures plus and Dravet syndrome, thus long-lasting seizures with mild interictal spiking. Tonic GABA-pathies cause epilepsy with myoclonic-atonic seizures and Angelman syndrome, thus major high-amplitude slow-wave activity. This pathophysiological approach to monogenic epilepsies provides diagnostic clues and helps to guide treatment strategy. WHAT THIS PAPER ADDS: In paediatric monogenic epilepsies, electroclinical patterns point to three main mechanisms: NMDA-pathies, and phasic and tonic GABA-pathies. Antiepileptic treatment choice could be guided by each of these mechanisms.
LAS MUTACIONES GENÉTICAS EN LAS EPILEPSIAS PEDIÁTRICAS CAUSAN PATOLOGÍA POR LOS RECEPTORES NMDA Y GABA FÁSICA Y TÓNICA: El objetivo de este estudio fue desentrañar los mecanismos de la epileptogénesis en las epilepsias monogénicas en niños. Revisamos las epilepsias monogénicas pediátricas, excluyendo la malformación cerebral o un error innato del metabolismo, pero incluyendo la función del gen si hay pérdida de función o ganancia de función, la edad en la expresión del gen cuando esté disponible y el síndrome de epilepsia asociado. Se seleccionaron genes para los que se reportaron al menos cinco pacientes con fenotipo de epilepsia similar. La mayoría de las epilepsias monogénicas comparten tres mecanismos: el exceso de activación de la transmisión de N-metil-D-aspartato (NMDA, por sus siglas en inglés); transmisión anormal del ácido gamma-aminobutírico (GABA) con inhibición reducida (patología del GABA fásica); y la activación tónica de receptores de GABAA extrasinápticos por GABA extracelular (tónica GABA-patologías). Las patologías por NMDA comprenden encefalopatía epiléptica temprana con estallido de supresión, convulsiones benignas neonatales / infantiles, síndromes de West y Lennox-Gastaut, y encefalopatía con ondas de pico continuas en el sueño lento, por lo tanto, breves convulsiones con picos interictales importantes. Las patologías fásicas por GABA comprenden en su mayoría epilepsia generalizada con convulsiones febriles más y síndrome de Dravet, por lo tanto, convulsiones de larga duración con picos interictales leves. Las patologías tónicas por GABA causan epilepsia con convulsiones mioclónica-atónicas y el síndrome de Angelman, por lo tanto, una actividad importante de ondas lentas de gran amplitud. Este enfoque fisiopatológico de las epilepsias monogénicas proporciona pistas de diagnóstico y ayuda a guiar la estrategia de tratamiento.
MUTAÇÕES GENÉTICAS EM EPILEPSIAS PEDIÁTRICAS CAUSAM NMDA-PATIA GABA-PATIA TÔNICA E FÁSICA: O objetivo deste estudo foi desvendar mecanismos de epileptogênese em epilepsias monogências em crianças. Revisamos epilepsias pediátricas monogênicas excluindo malformação cerebral e erros inatos do metabolismo, mas incluindo a função do gene se houvesse perda ou ganho função, idade da expressão do gene quando disponível, e síndrome de epilepsia associada. Genes para os quais pelo menos cinco pacientes com fenótipo epiléptico similar haviam sido reportados foram selecionados. Três mecanismos foram compartilhados pela maioria das epilepsias monogênicas: excessiva transmissão ativação de N-methyl-d-aspartato (NMDA) (NMDA-patias); transmissão anormal de ácido gama-amino-butírico (GABA) com reduzida inibição (GABA-patias fásicas); ativação tônica de receptores extrasinápticos de GABAA por GABA extra-celular (GABA-patias tônicas). NMDA-patias incluem encefalopatia epiléptica precoce com padrão de surto-supressão, convulsões neonatais/infantis benignas, síndromes de West e Lennox-Gastaut, e encefalopatia com picos de ondas contínuas no sono lento, portanto convulsões breves com importante pico interictal. GABA-patias fásicas incluem epilepsia mais generalizada com convulsões febris e síndrome de Dravet, portanto convulsões longas com picos interictais menores. GABA-patias tônicas causam epilepsia com convulsões miocônicas-atônicas e síndrome de Angelman, portanto, importante atividade de ondas lentas de alta amplitude. Esta abordagem patofisiológica das epilepsias monogênicas fornece dicas diagnósticas e ajuda a guiar estratégias de tratamento.
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